Steven Paul Jobs nació el 24 de febrero de 1955 en San Francisco, California. Su madre biológica era Joanne Schieble y su padre biológico era Abdulfattah Jandali, un nativo de Siria. Joannes padre, que Abdulfattah Jandali ha descrito en entrevistas como un tirano, se negó a permitir que Joanne casarse con Abdulfattah, debido a que él es sirio. Joanne decidió que el mejor curso de acción sería dar al niño para su adopción y le dijo a su padre biológico su decisión. Sin decirle a nadie, incluyendo a Jandali, ella salió de Wisconsin y se mudó a San Francisco para tener al bebé, sintiendo que era la única manera de evitar un escándalo y no traer vergüenza a la familia. Joanne Schieble tenía una educación universitaria como Abdulfattah y una de las estipulaciones de Joannes para los padres adoptivos de Steves era que ellos estuvieran igualmente educados. Sin embargo, los candidatos para su adopción, Paul y Clara Jobs, no cumplieron con estas calificaciones. Paul Jobs era un maquinista de una firma que fabricaba láseres en lo que se convirtió en Silicon Valley, en el norte de California, pero no se había graduado de la escuela secundaria y Clara era un contador con una educación secundaria pero nunca había terminado la universidad. Al principio Joanne se negó a permitir que adoptaran a Steve, pero más tarde rescindió y decidió permitir la adopción, pero sólo bajo la condición de que Steven recibiera una educación universitaria apropiada. Steve era un niño salvaje y no le importaba mucho la educación formal y no fue hasta que conoció a Imogene Teddy Hill, su maestro de cuarto grado, que empezó a interesarse por su trabajo en la escuela. En sus propias palabras, Ella fue uno de los santos de mi vida. Ella enseñó una clase avanzada del cuarto grado, y le tomó alrededor de un mes para conseguir la cadera a mi situación. Ella me sobornó a aprender. En realidad lo sobornó, con dulces e incluso 5 billetes de su propio bolsillo. Debido a esta motivación única, él terminó saltando el 5to grado yendo derecho a Crittenden Middle School. Aunque los oficiales de la escuela le recomendaron que saltara dos grados debido a los resultados de sus exámenes, sus padres eligieron que saltara sólo un grado. Por desgracia, Crittenden Middle School estaba en un área pobre y estaba llena de matones que a menudo intimidado jóvenes puestos de trabajo. Un día tuvo suficiente y le dijo a sus padres que no iba a ir a la escuela a menos que fuera transferido a otra escuela. Paul y Clara cumplieron con su solicitud y trasladaron a la familia a Los Altos donde Steve asistió a Cupertino Junior High y más tarde Homestead High School en Los Altos. Al ingresar a Homestead High School, Jobs se inscribió en una clase muy popular de electrónica enseñada por John McCollum. Fue durante este tiempo que se hizo amigo de Bill Fernández, que compartió su interés en la electrónica. Bill entonces presentó Jobs a Stephen Wozniak, o Woz como era mejor conocido. Steve tenía 14 años y Woz tenía 19 años cuando se conocieron en 1969. En ese momento, Woz y Fernández trabajaban en un sistema informático que denominaron "Cream Soda Computer". Cuando Woz mostró el diseño a Jobs, Jobs estaba muy interesado en sus planes y mostró un entendimiento mejor que el promedio del concepto. En su autobiografía, iWoz, escribe Wozniak Normalmente, era muy difícil para mí explicar a la gente el tipo de cosas de diseño en las que trabajé, pero Steve lo consiguió enseguida. Y me gustaba, hablábamos de electrónica, de música que nos gustaba y trocábamos historias sobre bromas tiradas. Después de graduarse en 1972, se inscribió y fue aceptado en Reed College en Portland. Sin embargo, pronto encontró el tema de ser aburrido y abandonó después de sólo 2 años, para volver a casa a Palo Alto. Fue en este momento que Jobs consiguió un trabajo trabajando para Atari. Jobs ahorró su dinero y se fue a una búsqueda de la iluminación, viajando a la India, pero encontró poco éxito en su búsqueda y poco regresó a casa para reanudar el trabajo de Atari. Atari ofreció 100 por cada chip que podría reducirse en sus máquinas, y Jobs hizo un acuerdo con Wozniak para trabajar en la reducción de las fichas y la división del dinero. Wozniak y Jobs fueron capaces de reducir el número de fichas en las máquinas Atari en 50, pero Jobs le dijo a Woz que sólo le habían dado 700 y le dio 350. El diseño se demostró más tarde imposible de reproducir en un entorno de producción. En 1976 Jobs convenció a Wozniak para que iniciara una empresa que vendiera tarjetas de circuitos impresos, después de que Wozniak le hubiera enseñado a Jobs una computadora que había diseñado. El 1 de abril de 1976 nació Apply Computer Company, que terminó construyendo y distribuyendo sistemas informáticos completos, llevando a Apple Computers al negocio de computadoras personales. La primera computadora construida por Jobs y Wozniaks nuevo upstart fue doblado El Apple Computer o Apple I, que fue seguido por el Apple II un año más tarde. Mientras que la Apple me encontré con muy poco interés, el Apple II se convirtió en un gran éxito. El Apple III fue lanzado en mayo de 1980, pero se encontró con menos éxito. En 1984, Apple lanzó la computadora de Macintosh, que era la primera computadora personal para venir con una interfaz gráfica de usuario. La computadora Macintosh hizo tan bien que Apple abandonó por completo la línea Apple II de ordenadores. En 1985, Jobs fue despojado de sus funciones por el Consejo de Administración de Apple y renunció, vendiendo todas las acciones de Apple, excepto una. Después de salir de Apple, Jobs fundó otra compañía llamada Next Computers, y lanzó el siguiente cubo, que era rico en funciones, pero no lo hizo, ya que era demasiado costoso para la mayoría de los usuarios domésticos. Después de haber vendido menos de 50.000 Next Cubes en 1993, Jobs se trasladó a Next en el mercado de software. Uno de los programas de software Nexts se llamó Interface Builder y se utilizó para escribir el primer programa World Wide Web 1.0. Mientras trabajaba con Next, Job descubrió la portabilidad y sofisticación del sistema operativo UNIX y pudo proporcionar a Apple Computers un sólido sistema operativo. En 1996 Apple compró Next por 402 millones y Jobs terminó volviendo a trabajar con Apple, como CEO interino de Apple. La mayor parte del software desarrollado por Next terminó siendo utilizado por Apple, con el sistema operativo NeXTSTEP eventualmente convirtiéndose en el sistema operativo Mac OS X. Después de que Job volvió a Apple como CEO, las ganancias de Apple comenzaron a dispararse. Durante este tiempo Apple lanzó la computadora iMac, con colores brillantes y diseños estéticamente agradables, el iMac se vendió muy bien. A merced del éxito de iMac, Apple liberó una línea de reproductores de música portátiles llamados iPods, que reprodujeron música digital que se podía comprar a través de iTunes, que también se ha reunido con un tremendo éxito. Durante 1986, mientras todavía operaba NEXT, Jobs también adquirió la división de gráficos por ordenador Lucas Films por 10 millones y la rebautizó como Pixar. Esta compañía pasó a obtener un contrato de Walt Disney para producir películas de animación, que Disney ayudaría a financiar y distribuir. Pixar varios éxitos de taquilla como Toy Story 1 y 2, Monsters Inc. y Finding Nemo. En 2005, sin embargo, hubo algunos problemas de contrato entre Pixar y Disney, lo que dio lugar a Disney adquiriendo Pixar en una transacción de todos los valores por la friolera de 7,4 millones de dólares. El 18 de marzo de 1991, Jobs se casó con Laurene Powell en una boda a la que asistieron más de 50.000 personas. Su hijo, Reed nació en septiembre de 1991, y tuvieron dos hijos más, Erin, que nació en 1995 y Eve, nacida en 1998. Jobs también tuvo una hija fuera de matrimonio con su novio de la escuela secundaria, Chrisann Brennan que se llamaba Lisa Brennan. Jobs desarrolló una buena relación con Lisa y cambió su nombre en la partida de nacimiento, cuando tenía 9 años, a Lisa Brennan-Jobs. Octubre de 2003, Jobs fue diagnosticado con cáncer de páncreas. Y en 2004, anunció a sus empleados que tenía un tumor canceroso en su páncreas. Trató de curar naturalmente a la enfermedad y encontró que su condición sólo empeoraba. Según el biógrafo Jobs8217, Walter Isaacson, 8220 durante nueve meses se negó a someterse a una cirugía para su cáncer de páncreas una decisión que más tarde lamentó como su salud declinó.8221 El 14 de enero de 2009 Jobs escribió, en un memorándum interno de Apple Company, Que mis problemas relacionados con la salud son más complejos de lo que pensaba originalmente.8221 Y anunció que estaría tomando una licencia de 6 meses para permitirle concentrarse en su salud. En este momento Tim Cook se convirtió en CEO de Apple. En abril de 2009, Jobs se sometió a un trasplante de hígado y se le dio un buen pronóstico y volvió a trabajar con Apple Computers. Sin embargo, un año y medio después, el 17 de enero de 2011, Jobs anunció que estaría tomando una licencia prolongada debido a problemas de salud. El 24 de agosto de 2011, Jobs anunció su renuncia como CEO de Apple8217s. Se convirtió en el presidente del consejo y Time Cook se convirtió en su sucesor como CEO. El 5 de octubre de 2011 Jobs murió en su Palo Alto, California, debido a las complicaciones de una recaída de su cáncer previamente tratado que resultó en la parada respiratoria. Murió con su esposa, hijos y hermanas a su lado. Su hermana, Mona Simpson, describió sus últimas palabras: 8220Las últimas palabras de Stephen, horas antes, eran monosílabas, repetidas tres veces. Antes de embarcarse, miró a su hermana Patty, luego durante mucho tiempo a sus hijos, luego a su compañera de vida, Laurene, y luego sobre sus hombros más allá de ellos. Las últimas palabras de Steves fueron: OH WOW. OH WOW. OH WOW.8221Istituto Superiore di Sanit Sirve el hotel. Para obtener más información sobre la inserción de un manual, utilice la función de navegación del dispositivo para detectar errores en la battitura. Se ritieni invece che la compara de questo messia sia causada por un nostro errore, cortesemente contattaci. Necesitas ayuda. Si ha llegado a esta página escribiendo una dirección en su navegador, utilice la navegación del sitio web de ISS para evitar errores. Sin embargo, si usted piensa que hay algo mal en nuestro trabajo, póngase en contacto con nosotros. Forse potrebbero interessarti questi contenuti Aumentare la consapevolezza che gli antibiotici sono farmaci preziosi lobiettivo della Giornata Europea degli antibiotici, che ricorre oggi 18 novembre. Instituto de Superintendencia de Sanidad y Desarrollo de la Agencia de Protección de la Salud de los Estados Unidos de América (2001). I dati di sensibilit, prodotti routinariamente dai laboratori vengono inviati all ISS, che provvede ad assemblarli e a trasferirli su base annua allECDC. I dati di AR-ISS quindi sono quelli che sono indicati per lItalia nella sorveglianza EARS-Net, e che danno allItalia i colori nelle ben note cartina (vedi allegato) sobre la resistencia antibiótico en Europa. Il nostro Paese. Pubblicato il 17-11-2016 in Primo Piano. Aggiornato al 18-11-2016 Leggi. ISS 16/11/2016 El número de personas con las que se ha presionado el teléfono no ha sido ultimado 40 años, raggiungendo 1,13 miliardi. Diminuiscono gli ipertesi nei Paesi industrializzati, viceversa aumentano in quelli a medio e basso reddito, en particolare en África e nel sud dellAsia. Queste le conclusioni a cui giunto uno studio, condotto dagli scienziati dellImperial College de Londres, pubblicato oggi su press. thelancet / bloodpressure. pdfLancet. La ricerca, la piña de los géneros musicales y el espectáculo de dietas de 1479 artículos de ensayos musicales y musicales de 18 de enero de 1975 al 2015, con un mínimo de 20 miliones de diámetro, lOrganizzazione Mondiale della Sanit and centinaia di scienziati appartenenti a vari Enti di ricerca Lo. Pubblicato il 16-11-2016 in Primo Piano. Aggiornato al 16-11-2016 Leggi. Comune di Roma, ISS y Ministero Salute promuovono progetto di educazione alimentare ISS 8 novembre 2016 La mensa scolastica uno degli argomenti pi dibattuti da genitori y alunni, spesso fonte de crítica por linevitabile difficolt di accontentare tutti. Eppure dietro il servizio di refezione scolastica c un lavoro enorme, incardinato su regole complesse, che vanno dal bilanciamento de nutrientes alla particolare logistica di una cucina collettiva, dal rispetto delle esigenze speciali di alcuni alunni alla sicurezza alimentare. E se fossero i ragazzi a scegliere cosa mangiare Questa la sfida che il progetto Sperimentare Salute, realizzato dallIstituto Superiore di Sanit con el apoyo de la Ministero della Salute, propone a ragazzi della scuola secondaria di. Pubblicato il 08-11-2016 en Primo Piano. Aggiornato al 08-11-2016 Leggi. ISS 7 novembre 2016 Sono circa 24 milioni le persone che nel mondo soffrono di schizofrenia, 245 mila solo en Italia, il che colloca la schizofrenia tra le prime dieci causa nel mondo de disabilit associata a malattia. La causa de la malatía sonora en el estado de oscuridad, ancho de la cabeza y el tiempo de la genetica dellindividuo gioca un ruolo molto importante. El Instituto Giulio Genovese del Broad de Cambridge (Massachusetts) - centro de la ecología mundial en el campo de la genómica, bioinformática y biomedicina - terr l8 novembre presso Aula Bovet dellIstituto Superiore di Sanit. El papel de las variantes genéticas comunes y raras en la esquizofrenia: ¿qué hemos aprendido en el último? Pubblicato il 07-11-2016 en Primo Piano. Aggiornato al 07-11-2016 Leggi. ISS 03/11/2016 La institución del territorio y el Instituto Superior de Investigaciones Sanitarias y de Sustancias Químicas en el ámbito de la investigación científica y del desarrollo científico El Registro Nacio - nal Gemelli dellIstituto Superiore di Sanit organiza, in collaborazione con lUniversit degli Studi di Milano, una giornata dedata ai Gemelli y alla divulgación de la ricerca scientifica. Durante el Twin Day, el hotel está situado en el corso nella de la región de Lombardía y no está incluido en el precio. Nellambito del suo percorso, en el Registro de la Nación Gemelli fa tappa a Milano - diciemana Antonia Stazi, dellISS - una tappa importante poblo abbiamo un buon rapporto con le istituzioni del territorio. El día gemelo en el que se encuentra un directorio con gemelos y poteros. Publicado el 03-11-2016 en Primo Piano. Aggiornato al 03-11-2016 Leggi. Nota legali copia - Istituto Superiore di Sanitagrave Viale Regina Elena 299 - 00161 - Roma (I) Partita I. V.A. 03657731000 - C. F. 80211730587 - Uso legal del uso extrapleural de activador de plasminógeno tisular y DNasa en la infección pleural Más de 30 de los pacientes con infección pleural mueren o requieren cirugía. El drenaje del líquido infectado es clave para el éxito del tratamiento, pero la terapia fibrinolítica intrapleural no mejoró los resultados en un ensayo clínico aleatorizado más temprano. Métodos Se llevó a cabo un ciego, 2 por 2 factorial ensayo en el que 210 pacientes con infección pleural fueron asignados al azar para recibir uno de los cuatro tratamientos de estudio durante 3 días: placebo doble, intrapleural tejido plasminógeno activador (t-PA) y DNasa, t - PA y placebo, o DNasa y placebo. El resultado primario fue el cambio en la opacidad pleural, medido como el porcentaje del hemitórax ocupado por efusión, en la radiografía de tórax en el día 7 en comparación con el día 1. Los resultados secundarios incluyeron derivación para cirugía, duración de la estancia hospitalaria y eventos adversos. Resultados El cambio medio (SD) en la opacidad pleural fue mayor en el grupo t-PADNasa que en el grupo placebo (29.523.3 frente a 17.219.6 diferencia, 7.9 95 intervalo de confianza IC, 13.4 a 2.4 P0.005) el cambio observado Con t-PA solo y con DNasa sola (17.224.3 y 14.716.4, respectivamente) no fue significativamente diferente de la observada con placebo. La frecuencia de derivación quirúrgica a los 3 meses fue menor en el grupo t-PADNasa que en el grupo placebo (2 de 48 pacientes 4 vs. 8 de 51 pacientes 16 odds ratio para la derivación quirúrgica, 0,17 95 IC, 0,03 a 0,87 P0,03 ), Pero fue mayor en el grupo DNasa (18 de 46 pacientes 39) que en el grupo placebo (odds ratio, 3,56 95 IC, 1,30 a 9,75 P0,01). La terapia combinada de t-PADNasa se asoció con una reducción en la estancia hospitalaria, en comparación con placebo (diferencia, 6,7 días 95 IC, 12,0 a 1,9 P0,006) la estancia hospitalaria con cualquiera de los agentes aislados no fue significativamente diferente de la del placebo. La frecuencia de los eventos adversos no difirió significativamente entre los grupos. Conclusiones La terapia con t-PADNasa intrapleural mejoró el drenaje de líquido en pacientes con infección pleural y redujo la frecuencia de derivación quirúrgica y la duración de la estancia hospitalaria. El tratamiento con DNasa sola o t-PA sola fue ineficaz. (Financiado por una subvención educativa sin restricciones a la Universidad de Oxford de Roche UK y por otros Current Controlled Trials número, ISRCTN57454527.) Medios en este artículo Figura 1 Mediciones de estudio en una radiografía de tórax digital. Figura 2 Cambio en el área de líquido pleural en la radiografía de tórax en el día 7 frente al día 1, según el grupo de estudio. Artículo Actividad La infección pleural afecta a más de 65.000 pacientes cada año en los Estados Unidos y el Reino Unido 1, y la incidencia está aumentando en ambos países, tanto en niños 2-4 como en adultos. 5,6 La tasa de mortalidad por infección pleural está entre 10 y 20, 5,7-9 y el drenaje a través de un tubo torácico y la administración de antibióticos fallan en aproximadamente un tercio de los pacientes, que luego requieren drenaje quirúrgico. 5,9 La duración media de la hospitalización de estos pacientes es de 12 a 15 días, 5,6,8,9 con 25 hospitalizados por más de un mes. El cuidado de cada paciente cuesta aproximadamente 5.000, 10,11 que suman más de 320 millones por año en el Reino Unido y Estados Unidos combinados. La terapia estándar consiste en antibióticos y el drenaje tubular de la cirugía de líquido pleural infectado es necesario cuando la sepsis y el líquido infectado no se controlan eficazmente. Los datos observacionales sugieren que la administración intrapleural de fármacos fibrinolíticos reduce la frecuencia de drenaje fallido y la subsiguiente cirugía mediante la división de septos fibrinosos intrapleurales y la mejora del drenaje en el tubo torácico 12-17, pero el gran Ensayo Multicéntrico de Sepsis Intrapleural (MIST1) 9 no mostró beneficio de intrapleural Estreptoquinasa, este hallazgo fue apoyado posteriormente por un metanálisis. 18 La hipótesis de que la división de las septaciones pleurales con el uso de agentes fibrinolíticos daría como resultado un drenaje pleural mejorado tiene un fuerte apoyo clínico y científico 19, por lo que este ensayo utilizó un agente fibrinolítico de acción directa diferente, activador de plasminógeno tisular recombinante (t-PA) . Los datos de series de casos apoyan este enfoque en adultos 20,21 y niños. Dado que la presencia de ADN extracelular y otros componentes bacterianos en el espacio pleural puede aumentar la viscosidad y permitir la formación de biofilm, 28-32 también probamos el uso de DNasa humana recombinante. La DNasa intrapleural (5 mg dos veces al día) se ha demostrado en un modelo animal 35 y en una serie de casos pequeños 36,37 para ser un tratamiento potencial para la infección pleural. Métodos Diseño del estudio Este ensayo doble ciego, doble factoría, aleatorizado (el segundo MIST ensayo MIST2) se llevó a cabo en 11 centros en el Reino Unido de diciembre de 2005 a noviembre de 2008. El patrocinador fue la Universidad de Oxford, que recibió un sin restricciones Beca educativa de Roche UK. Los fármacos del estudio y los placebos fueron proporcionados por Roche UK y Boehringer Ingelheim UK. Los autores diseñaron el estudio, analizaron y llevaron a cabo los datos, escribieron el manuscrito, tomaron la decisión de someter el manuscrito para la publicación, y atestiguan para la exactitud y la integridad de los datos y de los análisis. El estudio se realizó de acuerdo con el protocolo del ensayo, el protocolo y el plan de análisis estadístico están disponibles con el texto completo de este artículo en NEJM. org. La aprobación ética y reglamentaria para el estudio se obtuvo antes de la contratación comenzó. En el Apéndice Suplementario (disponible en NEJM. org) se proporcionan más detalles que los presentados aquí sobre tubos torácicos, manejo de antibióticos y métodos estadísticos. Pacientes Los criterios de elegibilidad fueron evidencia clínica de infección y líquido pleural que fue macroscópicamente purulento, positivo en cultivo para infección bacteriana, o positivo para bacterias en la tinción de Grams, o líquido pleural que tenía un pH de menos de 7,2 (medido mediante un análisis de sangre - Analizador de gases). La evidencia de la infección, que fue evaluada por el médico reclutador, incluyó la presencia de fiebre y niveles séricos elevados de marcadores inflamatorios tales como proteína C reactiva o un recuento de glóbulos blancos elevado. Los criterios de exclusión fueron una edad de menos de 18 años de tratamiento previo con agentes fibrinolíticos intrapleurales, DNasa, o ambos para empiema conocida sensibilidad a la DNasa o t-PA accidente cerebrovascular grave hemorragia mayor o traumatología cirugía mayor en los 5 días anteriores neumonectomía en el infectado Embarazo o lactancia y supervivencia esperada de menos de 3 meses, debido a una condición patológica distinta de la responsable de las anomalías pleurales. Aleatorización Después de que cada paciente proporcionara su consentimiento informado por escrito, fue asignado a un grupo de estudio por medio de la minimización 38 con un componente aleatorio, con las asignaciones de grupo realizadas por un servicio telefónico central. Los criterios de minimización fueron la presencia de líquido pleural purulento, la presencia de una infección hospitalaria o comunitaria y una colección pleural que ocupó 30 o menos del hemitórax total en la radiografía de tórax inicial. Los cuatro tratamientos posibles del estudio fueron t-PA más DNasa, DNasa más placebo, t-PA más placebo y placebo doble. Los placebos eran idénticos en apariencia y envasado a los fármacos activos correspondientes. La dosis de DNasa (Pulmozyme, Roche) fue de 5 mg, y la dosis de t-PA (Actilyse, Boehringer Ingelheim) fue de 10 mg. Los fármacos intrapleurales se administraron dos veces al dıa durante 3 dıas, y cada administración se siguió por sujeción del drenaje para permitir que el fármaco del estudio permaneciera en el espacio pleural durante 1 hora. Resultados El punto final primario fue el cambio en el área de opacidad pleural, medido como el porcentaje del hemitórax ipsilateral ocupado por el derrame en la radiografía de tórax, desde el día 1 (asignación al azar) hasta el día 7. El área de opacidad pleural y la Del área del hemitórax ipsolateral se midieron digitalmente (véase Figura 1 Figura 1 Mediciones en una radiografía de tórax digital) por dos evaluadores independientes (ver el Apéndice Suplementario). Los estudios de validación mostraron que esta estrategia de medición predijo 71 del cambio exacto en el volumen de la recolección de líquido pleural, cuantificado por medio de la tomografía computarizada torácica multislice. Puntos finales secundarios Los puntos finales secundarios fueron el cambio relativo en el área de opacidad pleural en la radiografía de tórax, expresado como el porcentaje de reducción del área basal las proporciones de pacientes remitidos para cirugía torácica por 3 meses y por 12 meses la duración del hospital Estancia entre la asignación al azar y la descarga en el hogar o en un centro de cuidados convalecientes el volumen de líquido pleural drenado entre la aleatorización y el día 7 el cambio en los marcadores inflamatorios (es decir, el recuento de leucocitos, proteína C reactiva y la presencia de fiebre temperatura gt37.5C ) Entre la aleatorización y el día 7 de muerte por cualquier causa a los 3 meses y por 12 meses y la frecuencia de eventos adversos graves y no graves durante el período de estudio. Los investigadores locales registraron las razones para la remisión de pacientes para tratamiento quirúrgico, los cuales fueron sometidos a una revisión independiente y cegada para identificar las razones de la cirugía antes del análisis de los datos. Análisis estadístico Los pacientes que no recibieron ningún medicamento asignado en el estudio o que tenían líquido pleural que ocupaba menos de 5 del área hemitórax en la radiografía de tórax al día 1 fueron excluidos del análisis primario (sobre la base de un protocolo modificado de intención de tratar) . Todos los análisis se planificaron antes de realizar cualquier análisis de datos, salvo que se especifique lo contrario. Para los pacientes que fallecieron o se sometieron a cirugía antes del día 7, se utilizó la última radiografía de tórax obtenida después de la referencia pero antes de la cirugía o la muerte como radiografía del día 7 para los fines del análisis. Se realizó un análisis factorial-estudio estándar, con una prueba inicial para la interacción entre DNasa, t-PA, 39 y el resultado. Si el resultado de la prueba de interacción no fue significativo, se realizó un análisis factorial, pero si el resultado fue significativo (en el nivel 5), en lugar comparamos cada grupo de intervención con placebo. Todos los análisis se ajustaron en base al área de efusión en la radiografía de tórax al inicio 40 y para los factores de minimización. 41-43 Se analizaron los resultados continuos mediante modelos de regresión lineal y se analizaron los resultados binarios con el uso de modelos de regresión logística. El recuento de glóbulos blancos, el nivel de proteína C reactiva y la temperatura se analizaron longitudinalmente con el uso de modelos de efectos mixtos. Se utilizó el software Stata, versión 11, para el análisis de datos. Sobre la base del ensayo MIST1 9, supusimos que el área de opacidad pleural 1 semana después de la aleatorización se reduciría a la mitad en 50 de los pacientes que recibían doble placebo. Por lo tanto, nuestro estudio fue impulsado para determinar si la DNasa intrapleural o la terapia con t-PA podrían aumentar la proporción de pacientes que tuvieron una reducción de 50 en el área de opacidad, de 50 de los pacientes a 70. Para detectar esta diferencia usando un diseño factorial Suponiendo que no hubo interacción), calculamos que tendríamos que inscribir un total de 210 pacientes, asignados al azar en igual número a los cuatro grupos (para 80 de potencia, con un nivel alfa de 0,05 y una tasa de 5 de incumplimiento). Resultados Pacientes Un total de 210 participantes se inscribieron (véase el Apéndice Complementario): 55 recibieron doble placebo, 52 recibieron t-PA solamente, 51 recibieron DNasa solamente y 52 recibieron t-PA y DNasa. Seis no recibieron la medicación del estudio, y 11 tuvieron opacidad pleural en la línea de base que era menos de 5 del área del hemithorax en la radiografía de pecho. Por lo tanto, el análisis primario incluyó a 193 pacientes: 51 recibieron doble placebo, 48 recibieron sólo t-PA, 46 recibieron DNasa solamente y 48 recibieron t-PA y DNasa. Las características demográficas, clínicas y microbiológicas basales de los pacientes fueron similares en los cuatro grupos (Tabla 1, Características básicas de los pacientes, según el grupo de estudio y el Apéndice complementario). Los datos sobre el resultado primario estuvieron disponibles para todos los 210 participantes, aunque 7 pacientes (3) murieron antes del día 7, las radiografías estaban disponibles desde el día de la muerte para todos estos pacientes. Los datos relativos a la supervivencia estuvieron disponibles para 209 de los 210 pacientes (99,5) a los 3 meses y para 203 pacientes (97) a los 12 meses. Los datos de referencia para la cirugía estaban disponibles para 209 de los 210 pacientes (99,5) a los 3 meses y para 203 pacientes (97) a los 12 meses. Punto final primario Debido a una interacción altamente significativa (P0.002) entre t-PA y DNasa con respecto al resultado primario, el análisis intención de tratar modificado de 193 pacientes se realizó como una comparación de la t-PA, DNasa , Y los grupos t-PADNasa con el grupo placebo (es decir, los pacientes que recibieron doble placebo). La diferencia en el cambio medio en la opacidad pleural del día 1 al día 7 entre el grupo t-PADNasa (29,5) y el grupo placebo (17,2) fue clínicamente y estadísticamente significativa (7,9 95 intervalo de confianza IC, 13,4 a 2,4 P0,005) (Cuadro 2 Cuadro 2 Resultados primarios y secundarios mayores, según el grupo de estudio). No hubo mejoría significativa en el resultado primario con t-PA o DNasa sola comparado con placebo doble (Tabla 2). Ni un análisis no ajustado ni un análisis de sensibilidad por intención de tratar (intention-to-treat analysis) que incluyó datos de los 210 participantes modificaron sustancialmente los resultados (véase el Apéndice Suplementario). Análisis de subgrupos No hubo evidencia de un efecto de tratamiento diferencial en ninguno de los análisis pre-planificados de subgrupos: fluido pleural purulento versus no purulento, uso de un tubo torácico de gran calibre versus pequeño calibre e indicación radiográfica de localización versus ausencia de localización. Puntos secundarios Erupción pleural Figura 2 Figura 2 Cambio en el área de líquido pleural en la radiografía de tórax en el día 7 frente al día 1, según el grupo de estudio. Muestra el cambio en el área de opacidad pleural el día 7 en comparación con el día 1. Una reducción clínicamente y estadísticamente significativa se encontró con t-PADNasa en comparación con doble placebo no se encontró ningún beneficio con t-PA o DNasa sola. Referencia para cirugía La frecuencia de la derivación quirúrgica a los 3 meses fue menor en el grupo t-PADNasa que en el grupo placebo (2 de 48 pacientes 4 vs. 8 de 51 pacientes 16 odds ratio para la derivación quirúrgica, 0,17 95 IC, 0,03 a 0,87 P0,03) (Tabla 2). En comparación con las derivaciones para la cirugía en el grupo de placebo a los 3 meses, las referencias aumentaron en el grupo con DNasa sólo (18 de 46 pacientes 39 odds ratio, 3,56, 95 IC, 1,30 a 9,75 P0,01) y no se redujeron significativamente T-PA grupo (3 de 48 pacientes 6 odds ratio, 0,29 95 IC, 0,07 a 1,25 P0,10). Siete pacientes (2 que recibieron placebo y 5 que recibieron DNasa) que fueron remitidos a la cirugía no se sometieron a un dbridamiento quirúrgico durante el período de resultado de 90 días. Dos de estos pacientes fallecieron antes de la intervención quirúrgica y 1 se sometió a cirugía después de los 90 días. Un análisis post hoc de los datos de intervención quirúrgica mostró que, en comparación con el grupo placebo (en el que 6 de 51 pacientes 12 fueron sometidos a cirugía), el grupo t-PADNasa tuvo una disminución no significativa en la tasa de cirugía (2 de 48 pacientes 4) Odds ratio, 0,23 95 IC, 0,04 a 1,29 P0,10), al igual que el grupo t-PA (3 de 48 pacientes 6 odds ratio, 0,42 95 IC, 0,09 a 1,87 P0,25), mientras que el grupo DNasa tuvo un aumento Tasa de cirugía (13 de 46 pacientes 28 odds ratio, 2,72 95 IC, 0,88 a 8,42 P0,08). Una revisión independiente de las razones de la remisión para la cirugía mostró que todas las referencias para la cirugía se debían a la evidencia clínica de empeoramiento de la infección. Duración de la estancia hospitalaria Las estadías hospitalarias fueron más cortas en el grupo t-PADNasa que en el grupo placebo, mientras que en el grupo con DNasa solo y en el grupo t-PA solo, las permanencias fueron similares en duración a la estancia hospitalaria en el placebo (Tabla 2). Los datos de estancia hospitalaria incluyeron dos resultados periféricos: un paciente en el grupo DNasa tuvo una estancia hospitalaria de 386 días y uno en el grupo placebo tuvo una estancia de 391 días. Un análisis post hoc que excluye estas observaciones mostró que la estancia hospitalaria media se redujo significativamente en el grupo t-PADNasa (11,8 días frente a 17,0 días en la diferencia de grupo placebo, 6,7 días 95 IC, 12,0 a 1,9 P0,006). La estancia hospitalaria media en los otros dos grupos de tratamiento siguió siendo similar al valor en el grupo placebo (19,3 días en la diferencia del grupo DNasa, 1,9 días 95 IC, 5,1 a 10,8 P0,61 y 16,5 días en la diferencia del grupo t-PA, 0,6 días 95 IC, 6,9 a 10,5 P0,93). Muertes Las tasas de mortalidad fueron similares entre los cuatro grupos de estudio tanto a los 3 meses como a los 12 meses. A los 3 meses, 2 de 50 pacientes (4), 4 de 48 pacientes (8), 4 de 48 pacientes (8) y 6 de 46 pacientes (13) habían fallecido en el grupo placebo, el grupo t-PADNasa, el grupo t - PA grupo, y DNasa grupo, respectivamente (P0.46 por Fishers prueba exacta). A los 12 meses, 4 de 48 pacientes (8), 5 de 47 pacientes (11), 5 de 46 pacientes (11) y 9 de 45 pacientes (20) habían muerto (P0.37 por la prueba exacta de Fishers). Medidas inflamatorias Al día 7, los niveles medios de proteína C reactiva no fueron significativamente menores en el grupo de t-PADNasa que en el grupo de placebo (diferencia, 0,8 mg por litro de IC95, 27,3 a 25,8 P0,95). Por el contrario, en el día 7 y en comparación con el grupo placebo, los niveles medios de proteína C reactiva no eran significativamente mayores en el grupo t-PA (diferencia de 4,1 mg por litro de IC95, 22,1 a 30,4 P0,76) y en la DNasa Grupo (diferencia, 12,7 mg por litro, 95 IC, 14,1 a 39,6 P0,35). Al día 7, el recuento de glóbulos blancos promedio en la circulación sistémica no era significativamente mayor con t-PA y no significativamente menor con DNasa que con placebo. El recuento promedio fue significativamente más bajo en el grupo t-PADNasa que en el grupo placebo (diferencia, 3.410 9 por litro IC95, 6.4 a 0.3 P0.03). La probabilidad de fiebre en el día 6 o 7 no fue significativamente menor en el grupo t-PA que en el grupo placebo (5 de 41 pacientes 12 tenían fiebre, frente a 6 de 42 pacientes 14 odds ratio, 0,38 95 IC, 0,11 a 1,33 P0 .13) y no fue significativamente mayor en el grupo DNasa (9 de 44 pacientes 20 odds ratio, 1,75 95 IC, 0,46 a 6,64 P0,41). El grupo t-PADNasa tuvo una probabilidad significativamente reducida de fiebre en el día 7 en comparación con placebo (3 de 44 pacientes 7 tenían odds ratio de fiebre, 0,09 95 IC, 0,03 a 0,34 Plt0,001). El Apéndice Suplementario muestra gráficamente los cambios en el nivel de proteína C reactiva, el recuento de glóbulos blancos y la incidencia de fiebre a lo largo del tiempo en los tres grupos de tratamiento en comparación con el grupo placebo, así como los resultados de otros análisis secundarios. Eventos adversos La cirugía torácica y las muertes debidas a infección pleural se analizaron como resultados secundarios. Otros eventos adversos serios y no graves se distribuyeron uniformemente entre los grupos de ensayo (Tabla 3, Tabla 3, Eventos adversos graves y no serios, en el momento del alta hospitalaria). Cumplimiento con los fármacos del estudio Un total de 137 de 193 pacientes (71) recibieron todas las dosis asignadas de fármacos del estudio. La proporción dentro del grupo de pacientes con 100 de cumplimiento fue similar en los cuatro grupos de estudio (ver el Apéndice Suplementario). Discusión Nuestro ensayo muestra que en comparación con el placebo, el tratamiento combinado con t-PA y DNasa mejoró el drenaje del líquido infectado en pacientes con infección pleural. Cada uno de los agentes solos era ineficaz. La reducción de la recolección de líquido pleural infectado se duplicó aproximadamente con el uso de la terapia de combinación (con la eliminación de aproximadamente 30 del volumen hemitórax ipsilateral y aproximadamente una reducción en la recolección pleural). Este nuevo efecto del tratamiento no se asoció con un exceso de eventos adversos. Además del beneficio de drenaje, el tratamiento con t-PADNasa puede mejorar la historia natural de la infección pleural. El grupo de pacientes que recibieron el tratamiento combinado tuvo 77 derivaciones menos para la cirugía torácica y una reducción de 6,7 días en la estancia hospitalaria, en comparación con los pacientes que recibieron placebo. Se necesitan estudios más amplios para evaluar este beneficio con mayor precisión. No se observó ningún beneficio de drenaje con t-PA solo o DNasa sola (Figura 2). Este resultado apoya datos del estudio MIST1, 9 que siguen siendo una fuente de debate clínico. 44-48 No está claro por qué los agentes fibrinolíticos no parecen ser útiles en pacientes con deposición extensa de fibrina en el espacio pleural. 49-51 Esta falta de eficacia sugiere que la escisión del ADN libre es necesaria para reducir la viscosidad del fluido y permitir el aclaramiento pleural por fármacos fibrinolíticos. Se ha demostrado que una combinación de tratamiento similar es útil en otras enfermedades. 52-54 El presente ensayo aclara algo este debate mostrando que el uso de un agente fibrinolítico diferente (es decir, t-PA en lugar de estreptoquinasa) y la escisión adicional del ADN sin enrollar por DNasa puede haber permitido que el tratamiento fibrinolítico funcione. Esta observación es consistente con los estudios in vitro 33,34 y un modelo animal 35 de infección pleural, que muestran que la escisión del ADN libre es necesaria para reducir la viscosidad del fluido y permitir el aclaramiento pleural por fármacos fibrinolíticos. Por lo tanto, nuestros resultados son consistentes con los resultados MIST1 y sugieren una nueva estrategia terapéutica para esta enfermedad. DNasa monoterapia fue ineficaz en la mejora del drenaje pleural y se asoció con un aumento de las referencias quirúrgicas por un factor de 3. Revisión independiente de las indicaciones para la cirugía indicó que esto se debía a la evidencia clínica de empeoramiento de la infección. Se plantea la hipótesis de que este deterioro puede deberse a la absorción sistémica de componentes bacterianos o inflamatorios después de la alteración de la biopelícula mediada por la DNasa en un espacio pleural con drenaje ineficaz debido a las septaciones fibrinosas ininterrumpidas. Cualquiera que sea el mecanismo, nuestro estudio muestra que la monoterapia con DNasa no proporciona ningún beneficio de drenaje de fluidos y aumenta significativamente la necesidad de cirugía, por lo que debe evitarse. El área del derrame pleural se redujo en 17 en comparación con el grupo placebo en este estudio. Este hallazgo subraya la necesidad de ensayos controlados con placebo para establecer la eficacia de las terapias adyuvantes intrapleurales en pacientes con infección pleural, ya que en ausencia de un diseño de ensayo robusto, no podemos suponer que las mejoras radiográficas desde la línea de base son verdaderos efectos del tratamiento. Nuestro ensayo muestra que la combinación intrapleural t-PA y DNasa terapia mejora el drenaje del líquido pleural en pacientes con infección pleural y que dicho tratamiento se asocia con reducciones en la estancia hospitalaria y la necesidad de cirugía torácica que es probable que sea clínicamente significativa. Este tratamiento combinado puede por tanto ser útil en pacientes en los que la gestión médica estándar ha fracasado y la cirugía torácica no es una opción de tratamiento. Sin embargo, son necesarios ensayos apropiados para definir con precisión los efectos del tratamiento. Si se confirman en estudios posteriores, nuestros resultados informarán la elección del tratamiento adyuvante intrapleural para la infección pleural y mejorarán el manejo de este trastorno. Apoyado por una beca educativa sin restricciones de Roche UK a la Universidad de Oxford y por subvenciones del Programa del Centro de Investigación Biomédica de Oxford, a través del Instituto Nacional de Investigación en Salud del Reino Unido (a los Dres. R. Davies, Gleeson y Rahman) Consejo de Investigación Médica del Reino Unido (al Dr. Rahman). Este artículo está dedicado a la memoria del Prof. Robert J. O. Davies, MD El Dr. C. Davies informa que recibe honorarios de conferencias de ResMed UK y el Dr. Wrightson, honorarios de conferencias de Boehringer Ingelheim UK. Los formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles con el texto completo de este artículo en NEJM. org. No se informó ningún otro conflicto de interés potencial relacionado con este artículo. Información de la Fuente del Reino Unido Colaboración de Investigación Clínica Unidad de Ensayos Respiratorios de Oxford y Unidad de Enfermedades Pleural de Oxford, Hospital Churchill (NMRJMWHEDELHNCRJOD) Instituto Nacional de Investigación en Salud Centro de Investigación Biomédica de la Universidad de Oxford (NMRFVGRJOD) y el Departamento de Radiología de Oxford Radcliffe National Health (EJHFVG) todos en la Unidad Respiratoria Académica de Oxford, el Departamento de Ciencias Clínicas, el Hospital Southmead, la Universidad de Bristol, Bristol (NAMCEH) el Hospital Medway Marítimo, Gillingham (AW) el Hospital Castle Hill, Cottingham (RTAA) (CM) Hospital St. Jamess, Leeds (DP) Hospital Royal Berkshire, Reading (CWHD) Hospital Kings Mill (NA) y Queens Medical Center (WK) tanto en Nottingham Wythenshawe Hospital, Manchester (AB) como en Clinical Trials Unit , Londres (BCKLCAJN) todos en el Reino Unido y la Escuela de Medicina y el Centro de Asma, Alergia y Investigación Respiratoria, Universidad de Western Australia, Perth (YCGL). Remita las solicitudes de reimpresión al Dr. Rahman en la Unidad de Ensayos Respiratorios UKCRC de Oxford, Centro de Medicina Respiratoria de Oxford, Departamento de Medicina de Nuffield, Universidad de Oxford, Hospital Churchill, Headington, Oxford OX3 7LJ, Reino Unido o en najib. rahmanndm. ox. Ac. uk. Robert J. O. Davies, M. D. ha fallecido.
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